Дофетилид (и ибутилид — антиаритмические препараты III класса). В чем риск? Как это проявляется на ЭКГ? Что делать при возникновении осложнений?

Примечание АЛЦ: тоже относится и к отечественному кавутилиду (он же рефралон)…

Автор: Вилли Фрик (Dofetilde (and ibutilide -Class III antidysrhythmics). What is the risk? How does it show on the ECG? What to do about the complication?)

ПРЕЗЕНТАЦИЯ СЛУЧАЯ

Женщина среднего возраста с ХСН со сниженной фракцией выброса (ФВ 25-30%) и персистирующей фибрилляцией предсердий была госпитализирована в плановом порядке для нагрузочной терапии дофетилидом. Дофетилид — антиаритмический препарат III класса, полезный для пациентов, стремящихся к стратегии контроля ритма при фибрилляции предсердий. Стратегия контроля ритма — это попытка восстановить синусовый ритм. Прием дофетилида необходимо начинать в стационарных условиях из-за известного риска развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» (Torsades de Pointes, TdP). Риск TdP особенно высок при низкой фракции выброса, как в данном случае. Исходная ЭКГ пациентки — первая, показанная ниже.

Комментарий Смита (особенно актуальный для врачей скорой помощи): Дофетилид относится к тому же классу препаратов, что и ибутилид, который может использоваться для облегчения кардиоверсии фибрилляции предсердий в отделении неотложной помощи (см. подробное и важное обсуждение в конце сообщения). Дофетилид и ибутилид относятся к антиаритмическим препаратам III класса. Они действуют как блокаторы калиевых каналов, в первую очередь ингибируя быструю составляющую задержанного выпрямляющего калиевого тока. Именно этот ток реполяризует миокард. Если задержать этот ток, то задержится реполяризация, и, следовательно, удлинится реполяризация и, таким образом, удлинится интервал QT. Поэтому основным осложнением применения дофетилида и ибутилида является удлинение интервала QT и риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Рисунок 1: Исходная ЭКГ. Здесь частота сердечных сокращений составляет 55.

Аппарат показывает интервал QT 526 мс, что, по-видимому, правильно и QT удлинен. Однако к пациентам с широким комплексом QRS применяется несколько большая снисходительность. Строго говоря, в инструкции не рекомендуется начинать лечение дофетилидом у пациентов с широким комплексом QRS и QTc (или нескорректированным QT при частоте сердечных сокращений ниже 60 ударов в минуту). Тем не менее, в этой области существуют различия в практике, и многие электрофизиологи принимают решения, основываясь на абсолютной ширине комплекса QRS.

Смит: обратите внимание, что также имеется синусовая брадикардия. Это значительно повышает вероятность развития полиморфной желудочковой тахикардии (TdP), поскольку позволяет увеличить рефрактерный период и вероятность возникновения желудочковой экстрасистолы (ЖЭ). Это также известно как «паузозависимость», поскольку любая пауза увеличивает вероятность развития TdP.

Почему так происходит?

Риск развития TdP пропорционален QTc. TdP возникает, когда ЖЭ деполяризует желудочек, когда он еще частично рефрактерен. Это называется «феномен R на T». ЖЭ представляет собой зубец R, а зубец T — это уязвимый период, когда желудочек частично рефрактерен. Полезно будет посмотреть это изображение из книги «Жизнь на скоростной полосе»:

Рисунок 2: Сердечные интервалы

Здесь мы ясно видим, что:

Интервал QT = длительность QRS + интервал ST

Следовательно, всё, что удлиняет длительность QRS (например, внутрижелудочковая задержка проводимости в случае нашей пациентки), неизбежно удлиняет и интервал QT. Но на самом деле уязвимым периодом для R на T является лишь часть интервала ST. Во время QRS желудочек уже деполяризуется. Если часть желудочка стимулировать ОЧЕНЬ скоро после QRS, желудочек будет абсолютно рефрактерным, и ничего не произойдёт. Но если стимуляция происходит немного позже (где-то в середине или конце зубца T), желудочек лишь частично рефрактерен и может снова деполяризоваться, что приводит к TdP.

Смит: именно поэтому некоторые авторы утверждают, что лучший способ измерения удлинения QT при блокаде левой ветви пучка Гиса (БЛНПГ) — это использование времени от пика T до конца T (TpTe). Это интервал, в котором существует наибольший риск, и интервал, который удлиняется при удлиненном QT. Удлиненное время TpTe составляет от 85 до 100 мс. См. нашу статью: Dodd KW, Elm KD, Dodd EM, Smith SW. Among patients with left bundle branch block, T-wave peak to T-wave end time is prolonged in the presence of acute coronary occlusion. Int J Cardiol [Internet] 2017;236:1–4. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2017.01.064

Некоторые авторы рекомендуют коррекцию Раутахарью для широкого комплекса QRS.

——QTcR = QT – 0,185(RR – 1) + k, где k = +0,006 для мужчин и 0 для женщин.

Другие рекомендуют использовать интервал JT и скорректированный интервал JT (JTc).

——(JTc = QTc – QRSd)

Вернемся к случаю:

Из соображений предосторожности ее клиническая команда решила начать лечение с дозы 250 мкг. (Обычная начальная доза для пациента с нормальной функцией почек составляет 500 мкг.) ЭКГ через 2 часа после этой дозы показана ниже:

Рисунок 3: ЭКГ через 2 часа после первой дозы дофетилида. Частота сердечных сокращений опасно низкая — 48 в минуту. Интервал QT увеличился примерно до 560 мс, что значительно больше, чем предыдущие 526 мс.

Если QTc (или QT, если ЧСС < 60) превышает 550 мс у пациентов с широким комплексом QRS, дозу следует уменьшить на 50%. В данном случае QTc составил 554 мс. Назначение было изменено таким образом, что на следующее утро пациентка получит дозу 125 мкг.

Однако позже тем же вечером телеметрия показала следующее:

Рисунок 4: Кардиотелеметрия

У пациентки наблюдался феномен R на T, приведший к полиморфной желудочковой тахикардии (TdP), которая быстро перешла в фибрилляцию желудочков (вскоре после этой записи ритма). Поскольку за ней велось наблюдение с помощью кардиотелеметрии, медицинская бригада активировала тревогу и начала расширенную сердечно-легочную реанимацию. Пациентку быстро интубировали и дефибриллировали, после чего перевели в отделение интенсивной терапии. В течение оставшейся части ночи рецидивов аритмий не наблюдалось, и прием дофетилида был, очевидно, прекращен.

В середине следующего дня (= 2-й день госпитализации), будучи еще интубированной и под седацией, у нее наблюдалась синусовая брадикардия в состоянии покоя с частотой около 40 ударов в минуту, которая первоначально протекала без осложнений. На этой сжатой записи, показывающей 12 минут телеметрии, видно, что у нее не было желудочковых экстрасистол.

Рисунок 5: Синусовая брадикардия по данным телеметрии

Однако у нее внезапно начались желудочковые экстрасистолы и эпизоды неустойчивой полиморфной желудочковой тахикардии (ПЖТ).

Рисунок 6: Желудочковые экстрасистолы и рецидивирующая ПЖТ

Рисунок 7: Увеличенный фрагмент короткого эпизода ПЖТ

Клиническая бригада быстро ввела пациентке 4 г магния внутривенно, но желудочковые экстрасистолы и ПЖТ сохранялись.

Задумайтесь на мгновение: что бы вы сделали дальше?

Ответ: Увеличить частоту сердечных сокращений. Стимуляция с высокой частотой — высокоэффективный способ подавления полиморфной желудочковой тахикардии (ПЖТ). Точный механизм действия не совсем ясен, но, вероятно, он обусловлен двойным воздействием тахикардии: 1) укорочением интервала QT и 2) уменьшением дисперсии реполяризации (то есть региональной неоднородности состояний реполяризации в разных областях сердца в данный момент сердечного цикла).

Как можно увеличить частоту сердечных сокращений? Два распространенных метода: 1. Временная трансвенозная кардиостимуляция или 2. Непрерывная инфузия бета-1-агониста. Ранее наиболее часто используемым бета-1-агонистом был изопротеренол, но сейчас он настолько дорог, что добутамин используется чаще. Однако оба этих метода обычно требуют 20 минут или более для начала лечения. 20 минут — это долго, когда вы стоите у постели больного и наблюдаете за повторяющимися приступами ПЖТ на мониторе.

Что мы можем сделать для пациента прямо сейчас, используя имеющиеся в реанимационной укладке средства? Атропин! Атропин всегда есть в реанимационном наборе, и он может немедленно повысить частоту сердечных сокращений, пока вы ждете, пока получите изопротеренол. Этот метод лечения полиморфной желудочковой тахикардии (ПЖТ) не получил широкого распространения, но часто оказывается чрезвычайно эффективным. В изопротереноле нет ничего волшебного, это просто титруемый внутривенный препарат, который можно использовать для поддержания повышенной частоты сердечных сокращений относительно легко.

Вернемся к случаю:

Пациентке ввели 1 мг атропина внутривенно из реанимационного набора, и посмотрите, что произошло:

Рисунок 8: Телеметрия до и после введения атропина

Просматривая этот фрагмент, представляющий 11 минут (я обрезал верхнюю строку, чтобы сосредоточиться на важных моментах), мы видим повторяющиеся приступы ПЖТ. Красные прямоугольники выделяют артефакты компрессии грудной клетки во время эпизодов устойчивой ПЖТ. Красные стрелки указывают на артефакты от внешней дефибрилляции. Черная стрелка указывает на время введения атропина.

Впоследствии пациентке был назначен изопротеренол, доза которого титровалась до достижения целевой частоты сердечных сокращений 80 ударов в минуту. Доза постепенно снижалась в течение 48 часов по мере выведения дофетилида. Рецидивов желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациента не наблюдалось.

Уроки:

• В дополнение к внутривенному введению магния, следует рассмотреть возможность применения атропина при лечении желудочковой тахикардии типа «пируэт», если имеется сопутствующая брадикардия.
• Интерпретация интервала QTc затруднена у пациентов с широким комплексом QRS.

Полиморфная желудочковая тахикардия с удлиненным интервалом QT (Torsades de Pointes)

• Обычно самокупируется, может прогрессировать до фибрилляции желудочков
• «Зависимая от паузы» (ухудшается при брадикардии)
• Лечение: коррекция электролитов (калий, магний)
• При риске развития пируэтной тахикардии: магний, 2 г в течение 15 мин
• Активная желудочковая тахикардия
• Кардиоверсия
• Магний, 2 г в течение 30-60 сек, максимум 6 г
• Довести уровень калия в сыворотке до 4,0-4,5
• Лидокаин может предотвращать желудочковые экстрасистолы, но не удлиняет интервал QT, как другие препараты
• Стимуляция с высокой частотой (100-140 ударов в минуту): самая низкая частота стимуляции, предотвращающая желудочковые экстрасистолы
• Изопротеренол (бета-1 и 2 агонист!), если стимуляцию нельзя начать немедленно.
• Дофамин является заменой и сейчас дешевле. 
• Предотвращает зависимый от пауз синдром удлиненного интервала QT (LQTS) типа «пируэт» за счет увеличения частоты сердечных сокращений.
• Применяется, если Torsades кажется зависимой от пауз.
• Если зависит от пауз, то это почти всегда приобретенный синдром удлиненного интервала QT (из-за приема лекарств или нарушений электролитного баланса).
• Наличие брадикардии перед тахикардией («зависимость от пауз»).
• Остерегайтесь катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии (ЖТ).
• Этот тип полиморфной ЖТ ухудшается при применении бета-1-агониста!
• Также ухудшается при кардиоверсии (из-за выброса катехоламинов).
• Электрошок и бета-блокаторы одновременно.
• ЭКГ без удлиненного интервала QT.

Применение ибутилида для облегчения кардиоверсии фибрилляции предсердий в отделении неотложной помощи

Ибутилид может быть использован для облегчения кардиоверсии у пациентов, у которых одной электрической кардиоверсии недостаточно. См. эту статью (не относящуюся к применению в отделении неотложной помощи), подробно описанную ниже: Facilitating Transthoracic Cardioversion of Atrial Fibrillation with Ibutilide Pretreatment

А это описание применения ибутилида в отделении неотложной помощи (они были гораздо менее ограничительными, чем в оригинальном исследовании, описанном ниже, с небольшим количеством осложнений): Ibutilide Effectiveness and Safety in the Cardioversion of Atrial Fibrillation and Flutter in the Community Emergency Department

Facilitating Transthoracic Cardioversion of Atrial Fibrillation with Ibutilide Pretreatment. Oral H et al., New Engl J Med June 17, 1999; 340(24):1849-54.

Реферат

Введение. Фибрилляцию предсердий не всегда удается перевести в синусовый ритм с помощью трансторакальной электрической кардиоверсии. Мы изучили влияние ибутилида, антиаритмического препарата III класса, на потребность в энергии для дефибрилляции предсердий и оценили эффективность этого препарата в облегчении кардиоверсии у пациентов с фибрилляцией предсердий, резистентной к обычной трансторакальной кардиоверсии.

Методы. Сто пациентов, у которых фибрилляция предсердий длилась в среднем (± стандартное отклонение) 117±201 дней, были случайным образом распределены на две группы: одна группа проходила трансторакальную кардиоверсию с предварительной терапией 1 мг ибутилида, а другая — без нее. Мы разработали протокол с постепенным увеличением мощности разрядов, в котором для трансторакальной кардиоверсии использовались разряды мощностью 50, 100, 200, 300 и 360 Дж. Если трансторакальная кардиоверсия оказалась безуспешной у пациента, не получавшего предварительное лечение ибутилидом, ибутилид вводили повторно, и трансторакальную кардиоверсию проводили снова.

Результаты. Восстановление синусового ритма произошло у 36 из 50 пациентов, не получавших ибутилид (72%), и у всех 50 пациентов, получавших ибутилид (100%, P<0,001). У всех 14 пациентов, у которых трансторакальная кардиоверсия сама по себе оказалась неэффективной, синусовый ритм был восстановлен при повторной попытке кардиоверсии после введения ибутилида. Предварительное лечение ибутилидом было связано со снижением средней энергии, необходимой для дефибрилляции (166±80 Дж по сравнению с 228±93 Дж без предварительного лечения; P<0,001). Устойчивая полиморфная желудочковая тахикардия наблюдалась у 2 из 64 пациентов, получавших ибутилид (3%), у обоих фракция выброса составляла 0,20 или менее. Показатели отсутствия фибрилляции предсердий после шести месяцев наблюдения были схожими в двух рандомизированных группах.

Выводы. Эффективность трансторакальной кардиоверсии для восстановления синусового ритма при фибрилляции предсердий повышалась при предварительном лечении ибутилидом. Однако следует избегать применения этого препарата у пациентов с очень низкой фракцией выброса. (N Engl J Med 1999;340:1849-54.) *

Важные замечания:

Доза составляла 1 мг в течение 10 минут внутривенно.

В исследование были включены пациенты с фибрилляцией предсердий продолжительностью менее 48 часов.

Из исследования были исключены пациенты с фибрилляцией предсердий продолжительностью более 48 часов, если только по данным эхокардиографии с транзиентной эластографией не было доказано отсутствие тромба в предсердии ИЛИ если им предварительно не проводилась антикоагулянтная терапия в течение 3 недель.

Таким образом, к нашей группе относятся пациенты с фибрилляцией предсердий продолжительностью менее 48 часов или принимавшие антикоагулянты.

Из исследования были исключены все пациенты с интервалом QTc > 480 мс, поскольку ибутилид может привести к развитию желудочковой тахикардии типа «torsade de pointes».

Доза составляла 1 мг в течение 10 минут.

У двух пациентов, у которых развилась желудочковая тахикардия типа «torsade de pointes» (у обоих низкая фракция выброса, <20%), состояние легко контролировалось.

Авторы рекомендуют не использовать ибутилид по этому показанию у стабильных пациентов, если фракция выброса < 30%. Однако он по-прежнему является вариантом лечения у нестабильных пациентов.

Ибутилид значительно увеличил интервал QTc (432±37 до и 482±49 после).

Хотя этот момент не обсуждается в статье, я бы не отправил такого пациента домой, пока интервал QT не будет скорректирован.

Наконец, я всегда сначала использую электрическую кардиоверсию без ибутилида. Как и в этом исследовании, я использую ибутилид только в том случае, если электрическая кардиоверсия не помогает.

==========================

Комментарий Кена Грауэра, доктора медицины:

Оценка потенциального риска развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» (Torsades de Pointes) всегда представляет собой сложную задачу, но особенно это касается случаев с расширением комплекса QRS и брадикардией (как в сегодняшнем случае).

Брадикардия приводит к удлинению интервала R-R. Поскольку интервал R-R перед данным комплексом QRS влияет на длительность интервала QT этого комплекса QRS, более низкая частота сердечных сокращений приводит к увеличению длительности интервала QT для последующих комплексов (и, следовательно, к удлинению последующего «уязвимого» периода). Именно поэтому, когда нас беспокоит «риск» развития TdP, вероятно, не стоит «корректировать» интервал QT с помощью частоты сердечных сокращений ниже 60 ударов в минуту (поскольку низкая частота сердечных сокращений автоматически увеличивает риск развития Torsades de Pointes).

Поэтому я бы добавил к выводам доктора Фрика следующее: i) Увеличение выраженности брадикардии может существенно повысить риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт»; — и, ii) Формулы коррекции для оценки QTc становятся менее точными при низкой частоте сердечных сокращений (так что меньшая, если вообще какая-либо, коррекция измеренного QT может быть наилучшим подходом для оценки «QTc», когда частота сердечных сокращений составляет менее 60 в минуту).